【文献精读】阻塞性睡眠呼吸暂停与脑卒中共享生物标志物：WGCNA + 机器学习整合分析

文献信息
PMID: 40540134 IF: 2.0 Q3 B4 | Sleep and Breathing（2025）
标题（英）: Exploring the potential biomarkers between stroke and obstructive sleep apnea by WGCNA and machine learning
DOI: 10.1007/s11325-025-03369-1 IF: 2.0 Q3 B4

研究背景

脑卒中（Stroke）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是两大全球公共卫生负担。脑卒中居全球死因第二位，占WHO统计总死亡数的约11%；OSA影响全球近10亿成年人（女性6%-19%，男性13%-33%）。超过50%的脑卒中患者合并OSA，两病共享高血压、糖尿病、肥胖等可改变的危险因素，且存在双向关系：OSA独立增加脑卒中风险，脑卒中后也常出现OSA症状。

间歇性缺氧通过活性氧生成和促炎细胞因子激活促进动脉粥样硬化，可能加重脑缺血。然而，两病共同发生的分子机制尚不清楚。本研究将WGCNA、差异表达分析（DEA）与机器学习相结合，系统识别脑卒中-OSA的共享生物标志物。

材料与方法

数据来源

• 训练集：GSE58294（脑缺血性卒中，69例 vs 23对照）+ GSE135917（OSA，24例 vs 8对照）
• 验证集：GSE22255（脑卒中）+ GSE38792（OSA）

使用SVA包ComBat函数校正批次效应，limma包标准化和协变量调整。

分析流程

1. limma包差异表达分析（DEA，P < 0.05）
2. WGCNA v1.73共表达网络（|CC| > 0.6，P < 0.05）
3. DEGs与WGCNA模块基因交集 → 共享DEGs
4. LASSO回归 + 随机森林双重机器学习筛选Hub基因
5. ROC曲线评估诊断效力 + GSEA通路分析

研究结果

图1 | 研究流程

图2 | 批次效应校正

图3 | 差异表达分析

• 脑卒中（GSE58294）：2926个上调 + 3175个下调
• OSA（GSE135917）：2530个上调 + 2546个下调

图4 | IS数据集WGCNA

• 16个共表达模块 | 574个基因与IS显著正相关，2403个显著负相关

图5 | OSA数据集WGCNA

• 26个共表达模块 | 688个基因与OSA显著正相关，1357个显著负相关

图6 | 共享DEGs鉴定

整合DEGs与WGCNA结果，共鉴定出112个共享DEGs（同时与脑卒中和OSA显著相关）。

图7 | DUSP1 Hub基因

• IS队列：LASSO + RF各筛选15个Hub基因
• OSA队列：LASSO筛选2个，RF筛选4个
• 唯一共有Hub基因：DUSP1（双特异性磷酸酶1）
• DUSP1诊断效能：GSE58294 AUC=1.000 | GSE135917 AUC=0.885 | GSE38792 AUC=0.718 | GSE22255 AUC=0.487

图8 | GSEA机制分析

DUSP1高表达组核糖体、剪接体通路激活；Ras/Rap1、PI3K-AKT、IL-17、血小板激活、细胞因子受体相互作用等通路被抑制。58个通路在至少两个队列中显著富集。

讨论

超过50%的脑卒中患者合并OSA。本研究确定了DUSP1作为核心调控基因。GSEA揭示三种共享生物学过程：

• 泛素化：脑卒中中调节CAMKII/PKC/CDK5，OSA中调节PINK1泛素化（FBXL4介导）
• 脂肪酸代谢重编程：脑卒中后小胶质细胞β-氧化上调；OSA中单不饱和脂肪酸和特异性促分解介质与疾病严重程度相关
• 环氧化酶通路：脑卒中中COX通路激活减弱血栓素效应；OSA中LTB4与血压和OSA风险相关

DUSP1作为MAPK（JNK/p38/ERK1/2）的负调节因子，在脑卒中中发挥神经保护作用（抑制JNK、ERK/P38去磷酸化），在OSA中Nr1d1介导的DUSP1抑制增强ERK1/2/DRP1磷酸化，促进线粒体分裂和ROS生成。DUSP1多层保护效应表明它是具有前景的治疗靶点。

研究局限性

• 公开数据集固有变异性可能影响可重复性
• 需蛋白组/代谢组研究全面描述DUSP1的病理作用
• 需体外和体内实验验证DUSP1的具体角色和信号通路相互作用
• OSA-IS共病复杂性提示还有额外Hub基因和通路参与，全面分子图谱仍有待建立

结论

本研究确定DUSP1（双特异性磷酸酶1）为与脑卒中和OSA均显著相关的Hub基因。DUSP1在两种疾病中均高表达并具有强大的诊断效能。与基因表达调控、蛋白泛素化和脂肪酸代谢等生物学过程相关，为两种疾病的潜在分子机制提供了宝贵见解，为开发新的诊断生物标志物和治疗策略奠定了基础。

对OSA课题的借鉴

• GSE135917（OSA）同时被本文和你的课题使用，数据集质量可靠
• 可完全参照WGCNA + LASSO + 随机森林三件套框架
• 加入TwoSampleMR可形成从关联到因果的完整证据链（本文未涉及，是你的创新点）
• DUSP1相关通路（MAPK、PI3K-AKT、IL-17）可纳入富集分析候选列表
• 未来在IH动物模型中验证DUSP1表达具有直接可行性

原文链接：https://doi.org/10.1007/s11325-025-03369-1 IF: 2.0 Q3 B4

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